PGT Ⅺ. 現在行われているPGT-Aをどう評価するか

 前回まで発表した論文について解説してきました。

論文で以下の2点が明確にできたと考えています。

①  初めてIVFを受ける患者さんであれ、事前にIVF不成功経験のある患者さんであれ、背景にかかわらず、全年齢にわたって、PGT-Aを受けた患者さんは受けなかった患者さんと比較すると、移植あたりの臨床妊娠率は有意に高く、臨床妊娠後の流産率は有意に低い。

これは海外の大規模RTC（後方視的ランダム化比較試験）では確認できなかったことです。技術力が一定以上に達していなければ、この結果は得られないと考えます。 

②  初めてIVFを行う患者さんにとってはPGT-Aは必要性の高い技術ではない。しかし、IVF不成功経験のある患者さんにとっては負担を軽減できる有効な方法である。

                        

現在、PGT-Aは、産科婦人科学会の取り決めで、反復する体外受精胚移植の不成功の既往を有する不妊症の夫婦及び、反復する死流産の既往を有する不育症の夫婦を対象として全国223施設（2024年6月30日現在）で行われています。

 

臨床実施に先立ち2019年～2022年に、全国約200施設で行われた、日本産科婦人科学多施設臨床研究の結果が、論文として発表されています。

Preimplantation genetic testing for aneuploidy and chromosomal structural rearrangement: A summary of a nationwide study by the Japan Society of Obstetrics and Gynecology

Iwasa et.al　Reprod Med Biol. 2023 May 31;22(1):e12518

その結果を私の発表した論文の結果と比較してみました。

反復する体外受精胚移植の不成功の既往と反復する死流産の既往ですから、私の論文のIVF不成功者グループと比較するのが良いと思います。

結果を表にまとめました。

結果に大きな差はないですね。

ここから現行のPGT-Aについて以下のように考えます。

①  全体としてみれば、技術的水準は高い。

臨床研究が約200施設、現在PGT-Aを行っているのが223施設ですから、ほとんどの施設は臨床研究にも参加していたと思われます。施設ごとの技術力の差はあったかもしれませんが、全体としてみれば技術水準は高く維持されています。

②  対象を、2回以上の体外受精胚移植の不成功と、2回以上の死流産の既往に限定していることについても、私の発表論文で示したように、IVF治療がうまくいっていない患者さんにPGT-Aは有効なわけですから、不必要なPGT-Aが繰り返されることを防ぐうえで、一律に現在の対象に限定しているというのは、適切であろうと考えます。

③  基準に当てはまらなくてもPGT-Aの有効性が高い場合も多い。その方たちがPGT-Aの対象にならないということは起きます。本来は、患者さん毎に個別に丁寧なカウンセリングを行い、PGT-Aの有効性、可否を患者さんと相談して決めるのが理想です。しかし、現状では各施設の経験も知識も力量も不足しています。 

④ 高額の費用負担が必要なため、有効性が高いと考えられる患者さんも、PGT-Aを受けることを躊躇してしまっています。現在、一部の施設で行われている先進医療Bの結果が出て、多くの施設で保険診療との混合診療が可能となれば、費用面でも検査を受けやすくなります。そうなることを願っています。

⑤ 日本でPGT-Aの経験が積まれて、適切で丁寧な遺伝カウンセリングが行なえるようになることを願っています。

PGT Ⅹ. 累積出産率の比較（発表論文より）

 移植当たり、採卵当たりではなく、長期的視野で見た場合のPGT-Aの有効性を評価しようと累積出産率（時間経過とともにどのくらいの割合の患者さんが一人目の子を出産するのか）について、初回IVFグループと事前IVF不成功グループについて、それぞれ年齢グループ別、PGT-Aの有無別に比較しました。

 

結果

全年齢層で初回IVFグループはPGT-Aを行わない場合の累積出産率の方が高い傾向がみられ、逆にIVF治療不成功経験者のグループではPGT-Aを行った場合の方が累積出産率は高い傾向がみられました。ただし、有意差が認められたのは35歳以下の初回IVF患者グループの場合と、38歳－40歳のIVF不成功経験者グループの場合のみでした。

 

 

今回の研究で明らかになったこと

 

①   初めてIVF治療を開始しようとする患者さんに初めからPGT-Aを薦める必要はない。 

Ÿ 初回IVFグループではPGT-Aを受けなくても54.4％の患者さん、特に若い患者さんの場合、35歳以下では76.6％、35－37歳では57.9％が1回目の採卵後、1～2回の移植でほぼ流産せずに出産できている。

Ÿ 全ての年齢層でPGT-Aを行わないグループの累積出産率が高い。

Ÿ 出産に至るまでの期間はPGT-Aを行わない方が短い。

 

②   初めてのIVF治療を開始し、1回目の採卵後、獲得できた胚を移植しても出産に至らなかった場合には、次の採卵からはPGT-Aの有効性はあると考えられる。PGT-Aを行うと移植に進めない患者は多くなるが、繰り返す移植の失敗、妊娠後の流産を減らすことができるので、患者の負担を軽減することができる。

Ÿ   技術力の高い施設でPGT-Aを行えば、PGT-Aを行うことで、移植当たりの妊娠率は上がり、流産率は低下する。

Ÿ   PGT-Aを行っても、行わなくても、採卵回数に違いはない。

Ÿ   PGT-Aを行うと移植できる患者は減り、移植回数も減少するが、移植した患者当たり、あるいは、移植周期毎の出産率は高くなる。

Ÿ   PGT-Aを行った場合、行わない場合に比べ累積出産率が高い傾向がみられる。特に38－40歳では有意に高くなっている。

 

③   いずれにせよ患者本位の丁寧なカウンセリングは必須である。

 

④   研究の限界

Ÿ   単に1治療施設の患者さんの治療報告であり、グループの毎の患者数に大きな違いがある。個々の患者さんの詳しいバックグラウンド情報も整理されていない。

Ÿ   第一子出産までの研究であり、もし、染色体情報の良い胚を複数確保できていれば、第2子、第3子につながる可能性もある。PGT-Aを受検する患者さんには複数の移植可能胚を確保しようとする傾向があり、それが治療期間を長引かせている原因である可能性もある。PGT-Aの真の有効性を論じるのであれば、患者さんの全生殖期間にわたる有効性の研究が必要となる。

 

 

PGT Ⅸ. PGT-A受検前後の患者負担の比較（発表論文より）

 事前IVF不成功経験のある患者さん702名の、PGT-A受検前後の経過を比較しました。

PGT-A前後で平均採卵回数に差はありませんでした。

PGT-Aを行うと胚盤胞まで育っても、PGT-Aの結果移植可能胚が見つからないということが起こります。年齢が上がるにつれて移植胚が見つからず移植できずに治療終結する患者さんの割合は増加します。42歳以上の患者さんでは138人中22人（15.9％）の患者さんのみ移植することが出来ました。

移植した患者さんの平均移植回数です。PGT-A後の平均移植回数は1.2回、年齢によって差はありません。移植を繰り返すということは無くなりました。

 

702名中428名がPGT-A受験前は流産を繰り返していたのですが、PGT-A受検後流産した患者さんは28名、流産をした患者さんの平均流産回数は1.14回。流産はほぼ防ぐことが出来ています。

IVFを行い、移植の不成功、流産を繰り返した出産経験のない702名の患者さんが、PGT-Aを受検した結果、4年間に251名（35.8％）が出産することが出来ています。

 

考察

同一の患者さんのPGT-A受検前後の経過を比較できたということは貴重なデータと言えます。

平均採卵回数に違いはないですが、移植回数、流産回数を有意に減らせたということは明らかで、患者さんの負担は軽減されています。

出産経験のない多くの患者さんが出産できているのは事実ですが、これはPGT-Aを行ったから出産できたのだと考える根拠にはならないと考えます。PGT-Aを行わなくても治療継続することで出産できた可能性も十分あります。また、PGT-A受検前の治療経過、期間等については採卵回数、移植回数、流産回数以外は把握できていませんので、出産にかかわるPGT-Aの影響を検討することはできません。

PGT Ⅷ. PGT-Aの有効性 事前IVF不成功経験者の場合（発表論文より）

 体外受精（IVF）をした経験があり、PGT-Aを受検した患者さんのうち出産の経験のない702名を事前IVF不成功PGT-Aグループ（PGT-A）、初めてIVFを行い1回採卵後出産に至らなかった363名のうち186名は通常のIVF治療を継続されました。（下のグラフのオレンジ色の部分）この患者さんたちを事前IVF不成功非PGT-Aグループ（非PGT-A）としました。

 PGT-A、非PGT-A、グループ間の年齢構成に差があります。

38歳以上ではPGT-A受験者の採卵回数は有意に多くなります。

PGT-Aを行うと、胚移植を行うことができる患者さんは減ります。

 

PGT-Aを行うと移植回数は有意に減少します。

 

PGT-Aを行うと、移植当たりの臨床妊娠率（胎嚢が確認できた確率）は、すべての年齢で有意に高くなります。IVF不成功経験者の場合は、年齢の若い患者さんのでも、PGT-Aを行った場合の方が妊娠率は高くなっています。

 

PGT-Aを行うと年齢にかかわらず、流産率は低くなります。ただし、染色体にはかかわらない不育症がある場合はPGT-Aを行っても流産率は下がりません。

 

PGT-A検査を行った場合と行わなかった場合で、出産した患者の割合に有意差は検出されませんでした。PGT-Aを行うことで出産できる患者の割合が増加するということはありません。

体外受精治療開始から第一子出産までの治療継続時間は、PGT-Aを行った患者で短いという傾向はみられますが、有意差は検出されていません。38歳以下の患者では有意に短縮しています。

 

考察

PGT-Aを行っても出産に至る患者さんの割合が増えるということはありませんが、移植回数、妊娠後の流産は大きく減少します。

IVF治療の不成功を経験した患者さんの場合、PGT-Aを行うことで、IVF治療の負担を大きく減少させることはできます。身体的、精神的負担を減らすことにより治療を続け出産につながる可能性もあると考えます。

PGT Ⅶ. PGT-Aの有効性 はじめてのIVFの場合（発表論文より）

2016年の1月1日から採卵を開始し1個以上胚盤胞を育てることができた、2113名の患者さんを研究対象としました。最終移植日2019年3月31日、最終出産確認は2019年12月31日です。

初めて体外受精をする患者さんは1249名（初回IVFグループ）、そのうち453名がPGT-Aを受検（PGT-A）、796名はPGT-Aを受けませんでした（非PGT-A）。

PGT-Aを受けない患者さんは若い人に多いことがわかります。

PGT-A受検者の採卵回数は有意に多い。特に高齢になるほど多くなります。

PGT-Aを行うと、胚移植を行うことができる患者さんは減ります。

PGT-Aを行わない場合は胚盤胞まで育てば移植可能ですが、PGT-Aを行うと、検査の結果、移植可能胚が得られない場合があります。移植可能胚が得られない可能性は年齢が上がるにつれ増加します。

PGT-Aを行うと、移植回数は有意に減少します。

PGT-Aを行わない場合年齢が上がると妊娠率は下がりますが、PGT-Aを行うと、移植当たりの臨床妊娠率（胎嚢が確認できた確率）は、年齢にかかわらず70％近くと有意に高くなります。ただし、35歳以下ではPGT-Aの有無により妊娠率に差はみられていません。42歳以上のPGT-A受験者の妊娠率が100％となっていますが、移植回数が10回とデータが少ないため結果に偏りがあるものと考えられます。

胎嚢確認後の流産率です。

PGT-Aを行うと年齢にかかわらず、流産率は低くなります。ただし、染色体にはかかわらない不育症がある場合はPGT-Aを行っても流産率は下がりません。

初めてIVFを行った場合、PGT-Aを行わない患者のグループの方が出産に至った患者の割合は高くなります。特に38歳以下の年齢の若い患者の出産率は高いです。

42歳以上のPGT-Aを行った患者の妊娠率が高いですが、この年齢の患者数が少ないための偏りと考えます。

PGT-A受検患者グループの成績が良くないのは、IVF開始時点でPGT-Aを希望した背景に、流産を繰り返したなど、何らかの妊娠が困難な事情がある場合が多いためではないかと推測します。

体外受精治療開始から第一子出産までの治療継続時間はPGT-Aを行ったグループで優位に長くなっています。「PGT-Aが出産までの時間を短くするメリットがある。」とは今回の研究からは言えません。背景には患者さんの体質的な背景の違い、折角PGT-Aをするのだから移植する前に複数個の移植可能胚を確保しておきたいなどと考える考え方の違いなど、さまざまの要因が絡み合っているのではないかと推測します。

初めてのIVF、PGT-Aを受けなかった患者さんの1回目の採卵後の経過

1回の採卵の後出産される患者さんは多いです。38歳以下の患者さんでは半数以上の方が出産できています。

出産した患者さんの平均移植回数1.35回、移植当たり臨床妊娠率80.2％、流産率7.7％、大部分の方は1回採卵すれば大きなトラブルもなく出産できていることがわかります。

最初の体外受精からPGT-Aを選択する必要性は高くはないのではないのでしょうか。

PGT Ⅵ. 論文執筆に至る過程

クリニックのデータをまとめて論文にしようと考えた当時、私自身、海外でも多くの研究がされているのにPGTの有効性が明確にならないのは、技術的レベルが施設ごとにばらついているからだろう、当院の高い技術なら簡単に有効性を証明できるだろうと簡単に考えていました。実感として患者さんたちの成績は良く、多くの患者さんがPGT-Aを受けて良かったと考えておられたからです

また評価の方法として、1回の治療当たり（1回採卵して獲得できた胚全ての移植を繰り返した結果）あるいは1回の移植後という短期間の経過について研究されていることが多かったのですが、本来、体外受精（IVF）の目的は治療を繰り返す中で患者さんが生児を獲得するということであり、PGT-A は体外受精 の補助的な手段なのだから、PGT-A も一定の期間治療をする中で、生児を獲得できるかという累積出産率について評価するべきと考えました。そこで患者さんが治療開始後第一子を出産するまでの期間、出産に至らなかった患者さんは全研究期間最長4年間追いかけた結果としての累積出産率（少なくとも1回の生児出産を経験した患者さんの割合）を評価することとしました。

ところが、PGT-Aを受けた患者さんと受けなかった患者さんに分けて累積出産率を計算してみるとPGT-Aを受けなかったグループの方が成績は良い。特に40歳以下の患者さんでは出産に至る確率は有意に高いのです。

これは実感とは異なる。どういうことなのか？？？

確かに、カウンセリングでは、若い人には有効性はあまり高くない、初めてIVFをする患者さんにはPGT なしでも十分生まれる可能性は高いと話している！

PGT-A を受けに来る患者さんは「よそで治療をしてうまくいかなかった。」「さんざん移植の失敗をし、流産を繰り返した果てに、最後の砦だと思って来ました。」という患者さんが多い。その患者さんたちがPGT-A を受けると「出産出来ました。」と喜んでくれる。IVF 治療の不成功を経験している方に有効性が高いということなのではないのか？

初めてIVF 治療を開始する人と、IVF 治療が上手く行かない人ではPGT-A の有効性は異なるのではないのか？

初めてIVFを行う患者さんと、IVF 治療の経験はあるが不成功に終わった患者さん、別々にPGT-A の有無で累積出産率の違いを比べてみたら何かわかるのかもしれない。そうすれば、どんな患者さんにとってPGT-Aが有効なのかもはっきりするのではないのか？

 

以上のように考え、初めてIVF治療をするグループと、事前にIVF治療の不成功を経験している患者さんのグループに分けて、PGT-Aを行った場合と、行わない場合の治療経過を比較研究することにしました。

PGT Ⅴ． PGT-A 海外での有効性の評価

 検査方法が進化し、胚盤胞バイオプシ―、アレイCGH・NGS法によりPGT-A検査の精度が上がったので、PGT-Aの有効性が明確になるとの期待のもと、多くの論文が発表されましたが、いまだに有効かどうかの議論に決着はついていません。

 

RTCランダム化比較試験

論争の終結を目指した行われた2つの多国籍、多施設のRTC（研究の対象者を、PGT-Aを行うグループと行わないグループにランダムに分け比較検討する研究方法）の結果からはPGT-Aの有効性は明確になりませんでした。

①  胚盤胞バイオプシ―、NGS法で行われたSTAR研究  (Single Embryo Transfer of Euploid Embryo)では、PGT-Aを行った場合と行わない場合で、治療毎、あるいは移植毎の妊娠継続率、着床率、流産率に差はなかった、PGT-Aが体外受精の経過を改善できるとは言えないとの結論でした。

    ただし、この研究は胚盤胞が2個以上獲得できた比較的年齢の若い（33.7±3.6歳）経過良好患者が研究対象であることに注目する必要があります。また、比較的高齢患者（35－40歳）では優位に出産率が上がっていたこと、クリニック事、検査施設ごとの差は大きかったということが報告されています。（Munne et.al  Fertility and Sterility® Vol. 112, No. 6, December 2019）

②  極体を用いアレイCGHで行われたESTEEM研究  (ESHRE Study, into the evaluation of oocyte Euploidy by microarray analysis）では、1年間の研究期間において、PGT-Aグループでは移植に至った患者数、流産率は有意に少なかったが、PGT-Aの有無により出産率に差はなかった。

この研究は比較的年齢の高い（38.6±1.4歳）患者が対象となっており、PGT-Aグループは1個胚移植を行った割合が高く、移植回数、移植胚の数あたりの出産率は有意に高く、双胎の割合は低いということも報告されていて、患者の負担を軽減できているという意味での効果はあると考えられます。(Verpoest et.al  Human Reproduction, Vol.33, No.9 pp. 1767–1776, 2018)

IVFのデータベースを用いた研究

英国及び米国のデータベースを用いてPGT-Aの有効性を検討した論文があります。

研究結果には大きな隔たりがあります。

①   英国のUnited Kingdom (UK) Human Embryology and Fertilization Authority (HFEA) data collectionを用いた研究では、すべての年齢層でPGT-A実施グループの移植胚数は少なく、治療周期あたり・移植周期あたり共に出産率が高く、PGT-Aの効果は明確だと結論付けられています。コメントとして、PGT-Aグループの成績が良いのは技術力の高い施設で行われているからかもしれないと考察されています。(Sanders et.al  Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2021) 38:3277–3285)

②   米国のSociety for Assisted Reproductive Technology Clinic Outcome Reporting System (SART CORS) database を用いた研究では、多胎率、流早産率は下がり、移植当たりの出産率は上がるが、40歳以下の患者では治療周期当たりの出産率は有意に減少する。これはバイオプシ―時の胚の損傷、モザイク胚の非移植の影響の可能性があると報告しています。(Kucherov et.al  Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2023) 40:137–149 )

この2つの研究で結果が異なる原因の一つとして、英国と米国でPGT-Aを受ける患者の割合が大きく異なるということがあげられると思います。英国の統計ではIVF治療患者の1.3％がPGT-Aを受けているにすぎませんが、米国の統計では26.5％です。

長年PGT-Aの有効性については世界中で議論が続けられてきましたが、結論は出ていません。

米国やヨーロッパの学会では、「有効性を証明できるような信頼性の高い報告はない。PGT-Aを日常的な検査として行うことは推奨できない」と表明しています。

PGT-Aは単純に、「検査をすればIVF治療の成績を上げることができる」というような検査ではないということがわかってきたのだと思います。胚に手を加えれば傷む、どのような医学上の検査や治療も必要な人には重要だけれど、必要のない人には害になるというのは当然ですよね。

施設毎の技術力の違いは結果に大きく影響します。技術力の高い施設で治療を行えば、出産率はPGT-Aをしない場合に比べて低下することはないでしょう。

技術に問題がなければ、メリットは移植当たりの着床率の上昇、流産率の低下、何回も着床の可能性のない染色体異数性胚を移植に時間を費やす必要はなくなります。着床すれば、その後の流産は年齢にかかわらず減少します。これらは特に高齢の方にとっては大きなメリットとなります。

事前のカウンセリングで、患者さん自身にとってのメリット、デメリットを丁寧に検討する中で、PGT-Aを受けるか受けないのか決断することが大切です。

PGT Ⅳ．発表した論文

 アメリカ生殖医学会の学会誌　Journal of Assisted Reproduction and Genetics　2023年1月号にPGT-Aについての論文を発表しました。

Preimplantation genetic testing for aneuploidy: helpful but not a first choice

Sachiko Ohishi and Tetsuo Otani

 

 

 

 

 

神戸の大谷レディスクリニックで長年PGT-A・SRにかかわっていました。

大谷では2004年よりPGTを行っており、多くの患者さんの貴重な治療成績が蓄積されていたのですが、学会などで発表しようとしても、産科婦人科学会の取り決めに反して実施している検査、治療については、日本ではどの学会でも発表する場は与えられませんでした。

そこで、英語で論文を書いて海外のジャーナルに投稿することにしたわけです。

共同執筆者も、指導してくれる研究者もなく、英語も書けない。not orthodox　と言われたって何がorthodoxなのかも知らない、統計もわからない、孤立無援状態だったのですが、論文の査読をしてくれる海外の第一線の研究者の先生方がリバイスを通じて適切なアドバイスや提案をしてくださり、採用され発表することが出来ました。

日本ではPGTをしていなかったので、研究者もPGTのことを何も知らない、まともな討論にもならない中、非常に勉強になり素晴らしい体験をさせていただきました。

この論文の独自性は、

①  体外受精を開始するときからPGT-Aを選択する患者さんがいたこと。

現在日本では産科婦人科学会の認可施設で学会の取り決めに従った形でPGTが行われているので、初回の体外受精からPGT-Aという選択ができるのは流産を繰り返した場合に限られます。

②  移植の不成功を繰り返したのちPGT-Aを希望して来院する患者さんが大勢いたこと。

海外ではPGT-Aや卵子提供が行われておりこのような患者さんのデータはありませんでした。当時、大谷には10回も20回も移植しても出産できないという方が全国から集まってきていました。

③  日本で唯一多くのPGTを行っていたクリニックだったので、胚盤胞作成、バイオプシ―、PGT検査に関するスタッフの熟練度は高く、技術的な精度が非常に高かったこと。

 

これらの点から、この論文は大谷でしか書くことのできない論文だったと考えています。

今後、この論文を中心にPGT-Aの有効性について考察していきたいと思います。

PGT Ⅲ. PGT技術の変遷②

 

前回分割胚期、Fish法でのPGT-Aでは効果が確認できなかったとお伝えしました。

その後、培養方法の進歩とガラス化法という画期的な胚凍結方法が開発され、バイオプシ―（胚からの細胞採取）は5日目か6日目の胚盤胞の時期に細胞を5～10個取るというように変化しました。胚盤胞まで育ててから細胞を取り分析をすると採卵周期に移植するのには間に合いません。バイオプシ―後、胚盤胞は凍結してPGTの結果が出るのを待ち、次周期以降に移植を行うという凍結胚盤胞移植に変わりました。

分析方法も精度の低いFish法から、染色体の部分的な増減を含め染色体全体を分析できるアレイCGH法、さらに次世代シーケンサーを用いたNGS法へと進化、それにつれてPGTの精度はより高くなっています。

 

凍結胚盤胞移植のメリットとしては、子宮の状態を見極めたうえで移植することができるので移植後の妊娠率を上げることができます。また、沢山の胚が取れても保存しておけるので、一度に複数個移植する必要はなく多胎妊娠のリスクを避けることができます。

 

今後もPGT検査はさらに進化していくと予想されます。現在はまだ精度が臨床使用できるレベルには達していませんが、細胞を取ることで胚を傷める心配のない、卵胞腔液（胚盤胞の中にある液体）や培養液を用いて検査をする方法の研究が進められています。この方法はni-PGT(非侵襲的PGT non-invasive PGT)と呼ばれています。

分析方法もより精度の高い方法に変化していくでしょう、将来的にはすべての遺伝情報を読む、全ゲノムシークエンス法になると予想もされています。

PGT Ⅱ. PGT技術の変遷①

 1990年代初め、PGTが開発された当初は、重篤な遺伝性の病気をもつ子の出生を防ぐことが目的であり、性染色体劣性（Ｘ染色体潜性）遺伝病の発生予防として胚（受精卵）がY染色体をもつか持たないかを判別し、Y染色体をもたない胚を選択的に移植する、というところから始まりました。

ヒトゲノムに含まれる30億個の塩基対全てを解読するというヒトゲノム計画が始まったのが1990年、完了宣言が2003年ですから、遺伝子の配列を解読することは今では想像もできないほど難しかった時代ですね。

胚から採取した1個か2個の細胞の染色体を調べる方法として主にFish法が用いられました。Fish法とは、ある染色体の特定の部分のDNA配列にのみ張り付くことのできるプローブと呼ばれるDNA断片を蛍光標識してスライドグラスの上に潰して張り付けた胚由来の細胞と反応させ、目的とする蛍光シグナルが検出できるかどうかを判定するという方法です。

その後、Y染色体だけではなく、ダウン症の原因となる21番染色体、病気をもった子が生まれる13、18番染色体、X染色体などを調べればそのような症状を持った子が生まれることを避けられる。さらには、染色体異常による流産、移植後の着床不全なども防げるだろうと、調べる染色体の種類が増えていきました。また、PGTの目的も病気の子の出生を防ぐというものから、染色体の数的異常胚を排除することにより体外受精の成績を上げるというものに変化していきました。

Fish法は技術的に難しく、精度も低い、また24種類すべての染色体を同時に見ることは不可能で、一度検査を行った後プローブを洗い落として、再度別のプローブで検出するということが行われていました。

当時は培養方法も、凍結方法も、今ほど進んでいなかったので、3日目くらいの分割期の胚から細胞を1つか2つ採取して検査を行い、採卵した周期に移植をするという新鮮胚移植を行っていました。

これらの技術的な問題は大きく、当時すでにヨーロッパやアメリカでは多くのPGT-Aが行われていたのですが、2011～2013年ごろヨーロッパの生殖医学会で、PGT-Aを行うとPGT-Aをしない場合に比べて有意に出生率が下がるという研究結果が発表され、世界に衝撃が走りました。

PGT Ⅰ. PGTとは

卵子と精子が出会い受精したのち発生が進むと胚と呼ばれるようになります。

PGT（着床前遺伝学的検査　Preimplantation genetic test）は体外受精治療の際、胚を子宮に移植する前に、胚の遺伝子や染色体を調べ、妊娠継続しやすい胚や、病気を発症する可能性のない胚を選ぶという検査です。

PGTは以下の3種類に分類されます。 

1.  PGT-A（着床前胚染色体異数性検査：Preimplantation genetic testing for aneuploidy） 女性の年齢の上昇につれて増える染色体の異数性を調べる検査
2. PGT-SR（着床前胚染色体構造異常検査：Preimplantation genetic testing for Structural Rearrangement）カップルのどちらかが転座、逆位などの染色体の構造異常の保因者である場合に起こる染色体の部分的不均衡を調べる検査
3. PGT-M（着床前胚染色体異数性検査：Preimplantation genetic testing for　Monogenic/Single gene defect）夫婦の両者またはいずれかが，重篤な遺伝性疾患児が出生する可能性のある遺伝子変異または染色体異常を保因する場合に日本産科婦人科学会による審査を経て行われる。重篤な症状を持つ児の出生を避ける目的で行われる検査

PGT検査は日本産科婦人科学会が認定した施設で、学会の決めた条件を満たす患者さんに行われています。2024年5月12日現在　PGT-A　222、PGT-SR　118、PGT-M　38施設が認定されています。

検査の対象

1.  PGT-A　  反復する体外受精胚移植の不成功の既往を有する不妊症の夫婦、反復する死流産の既往を有する不育症の夫婦
2.  PGT-SR   夫婦いずれかの染色体構造異常（均衡型染色体転座など）が確認されている不育症（もしくは不妊症）の夫婦
3.  PGT-M    夫婦の両者またはいずれかが，重篤な遺伝性疾患児が出生する可能性のある遺伝子変異または染色体異常を保因する場合に日本産科婦人科学会による厳正な審査を経て行われる。

35歳を過ぎたら専門家に相談して妊娠出産への道筋の効率化を

 

「不妊治療は思い立ったら即行動を」の稿で妊娠の適齢期は25歳から35歳と言いました。

図1.は20～24歳を100％とした場合の妊孕性（妊娠する力）の低下を示すグラフです（日本生殖医学会ホームページより）。自然妊娠のしやすさを示します。

図2.の緑の線は体外受精治療後の出産率を示しています（日本産科婦人科学会ARTデータ）。35歳では出産率が約20％ですが、35歳を過ぎると急激に下がっていく。35歳を過ぎると体外受精治療をしても妊娠は難しくなるという事がおわかりいただけると思います。

 

図１．女性の年齢と妊孕力の変化

図２．体外受精後の妊娠率・生産率・流産率 2021

35歳を過ぎて結婚した、あるいはそろそろ子供が欲しいと考えた、という場合に、まず自然妊娠で様子を見ようと自己判断で時間を使ってしまうのは非常に危険です。専門家に相談し、確認のための検査などを受けたうえで、自身にあった計画を立て、専門家に伴走してもらい、経過を見極めながらステップアップして、出産というゴールまでパートナーと二人でたどり着く、妊娠計画の効率化をお勧めします。

AMH（抗ミュラー管ホルモン）の検査を知ってますか？

 

不妊治療の方針を決めるときに自分の卵巣の状態を知ることは重要ですね。

卵子のもとの細胞は女性が胎児のときに一生分が作られます。妊娠5～6か月では700万個ほどあるのですが、出生時には200万個、その後は一方的に数が減っていき月経がはじまるころにはすでに20～30万個、閉経時にはほぼ0です。卵子の質はともかく、数が減るので年齢が高くなると妊娠は難しくなります。また、数の減り方は個人差も大きいです。

卵巣の状況を知るうえで一つの目安になるのがAMH（抗ミュラー管ホルモン）の値です。

卵巣の中では保存されている卵子のもとの細胞の中から毎月500～1000個が発育を始めます。その中から、2か月後の生理の頃に5～10個が4～7㎜の大きさの卵胞にまで育ち、FSH（卵胞ホルモン）やLH（排卵誘発ホルモン）の刺激を受けることができるようになります。そして2週間後に1つ排卵されるのです。

AMHは発育初期の卵胞が分泌しているホルモンで、育ち始めている卵胞の数の目安となるホルモンです。たくさんの卵胞が育ち始めていればたくさん分泌され、少ししか育ち始めていなければ、AMHの値は低いということになります。

AMHの値が高い場合は排卵がうまくいきにくい多嚢胞性卵巣症候群の可能性を考える必要がありますし、低いと卵巣機能の低下の心配もあります。体外受精を行う場合には、誘発方法の選択の目安としても用います。

AMHの値によって、治療を急ぐ必要があるのか、一度にたくさん採卵することは難しいのかなど予想することも可能です。

自身の治療の見通しを立てるうえで大きな役割を果たすAMHの測定をしてもらうことは大切ですね。

不妊治療は妊娠できない原因を探っていく治療

 生殖可能な年齢にある男女が避妊することなく性交渉を行っていても妊娠しない状態がある期間続けば不妊といいます。現在では１年間妊娠しない場合に不妊と考えるのが一般的です。しかし、1 年経っていなくても、その男女の年齢を考慮して、不妊の原因がないか検査や治療をすることもあります。

不妊治療を始めようというときどんな治療法があるの？　どの治療を受けるのが良いの？　高いお金を払って高度な治療を受ければ早く妊娠できるの？　いろいろ考えるかもしれませんね。

不妊の原因は女性、男性、男女両方、原因不明、それぞれ同じくらいの割合です。診察は必ずパートナーと二人で受けましょう。

感染症検査、性ホルモン、甲状腺ホルモン、子宮、卵管に問題はないか、精子はうまく作られているのか、排卵はできているのか専門医に検査をしてもらいましょう。

何らかの問題が見つかった場合には。感染症の治療、血糖コントロール、甲状腺の治療、排卵誘発、卵管や子宮、精巣静脈瘤の手術など問題をクリアするための治療が必要です。

その後、タイミング法、人工受精などの通常の不妊治療、それでも妊娠できない場合は体外受精や顕微授精などの高度生殖医療へとステップアップしていくのが普通なのですが、卵管が通っていない場合、精子の数が極端に少ない場合などには、最初から体外受精や顕微授精などの高度生殖医療が必要となることもあります。

ステップアップというのは、

①  タイミングが合っていないだけなのかな？　排卵日を確認することで受精の確率を上げるタイミング法、

②  精子と卵子が出会っていないのかな？　精子をより卵子の近くまで届けて受精の可能性を上げる人工授精、ここまでは女性の体内での治療となります。

③  精子と卵子をこれ以上は近づけることができないので、体外に取り出し、確実に受精、胚分割が始まったことまで確認したうえで子宮に戻してあげる、体外受精、顕微授精

このように、どこに問題があるのかということを確認していくということです。

ステップアップするにつれて、より自然妊娠に近い治療からより人為的な方法へ、女性の体への負担の少ない方法からより負担の大きい方法へという流れになり、費用負担も大きくなっていきます。

どの方法も、およそ何回くらいまでは繰り返すと累積妊娠率は上がるがそれ以降は妊娠の確率はあまり上がらないということが統計的に調べられていますので、1つの方法をある程度の期間試したら次のステップに進むことをお勧めします。

ステップアップのスピードは年齢、それぞれの方の状況により異なりますが、ご本人とパートナーの方が納得して治療を進めていくことが一番大切なことです。