PGT Ⅷ. PGT-Aの有効性 事前IVF不成功経験者の場合（発表論文より）

 体外受精（IVF）をした経験があり、PGT-Aを受検した患者さんのうち出産の経験のない702名を事前IVF不成功PGT-Aグループ（PGT-A）、初めてIVFを行い1回採卵後出産に至らなかった363名のうち186名は通常のIVF治療を継続されました。（下のグラフのオレンジ色の部分）この患者さんたちを事前IVF不成功非PGT-Aグループ（非PGT-A）としました。

 PGT-A、非PGT-A、グループ間の年齢構成に差があります。

38歳以上ではPGT-A受験者の採卵回数は有意に多くなります。

PGT-Aを行うと、胚移植を行うことができる患者さんは減ります。

 

PGT-Aを行うと移植回数は有意に減少します。

 

PGT-Aを行うと、移植当たりの臨床妊娠率（胎嚢が確認できた確率）は、すべての年齢で有意に高くなります。IVF不成功経験者の場合は、年齢の若い患者さんのでも、PGT-Aを行った場合の方が妊娠率は高くなっています。

 

PGT-Aを行うと年齢にかかわらず、流産率は低くなります。ただし、染色体にはかかわらない不育症がある場合はPGT-Aを行っても流産率は下がりません。

 

PGT-A検査を行った場合と行わなかった場合で、出産した患者の割合に有意差は検出されませんでした。PGT-Aを行うことで出産できる患者の割合が増加するということはありません。

体外受精治療開始から第一子出産までの治療継続時間は、PGT-Aを行った患者で短いという傾向はみられますが、有意差は検出されていません。38歳以下の患者では有意に短縮しています。

 

考察

PGT-Aを行っても出産に至る患者さんの割合が増えるということはありませんが、移植回数、妊娠後の流産は大きく減少します。

IVF治療の不成功を経験した患者さんの場合、PGT-Aを行うことで、IVF治療の負担を大きく減少させることはできます。身体的、精神的負担を減らすことにより治療を続け出産につながる可能性もあると考えます。

PGT Ⅶ. PGT-Aの有効性 はじめてのIVFの場合（発表論文より）

2016年の1月1日から採卵を開始し1個以上胚盤胞を育てることができた、2113名の患者さんを研究対象としました。最終移植日2019年3月31日、最終出産確認は2019年12月31日です。

初めて体外受精をする患者さんは1249名（初回IVFグループ）、そのうち453名がPGT-Aを受検（PGT-A）、796名はPGT-Aを受けませんでした（非PGT-A）。

PGT-Aを受けない患者さんは若い人に多いことがわかります。

PGT-A受検者の採卵回数は有意に多い。特に高齢になるほど多くなります。

PGT-Aを行うと、胚移植を行うことができる患者さんは減ります。

PGT-Aを行わない場合は胚盤胞まで育てば移植可能ですが、PGT-Aを行うと、検査の結果、移植可能胚が得られない場合があります。移植可能胚が得られない可能性は年齢が上がるにつれ増加します。

PGT-Aを行うと、移植回数は有意に減少します。

PGT-Aを行わない場合年齢が上がると妊娠率は下がりますが、PGT-Aを行うと、移植当たりの臨床妊娠率（胎嚢が確認できた確率）は、年齢にかかわらず70％近くと有意に高くなります。ただし、35歳以下ではPGT-Aの有無により妊娠率に差はみられていません。42歳以上のPGT-A受験者の妊娠率が100％となっていますが、移植回数が10回とデータが少ないため結果に偏りがあるものと考えられます。

胎嚢確認後の流産率です。

PGT-Aを行うと年齢にかかわらず、流産率は低くなります。ただし、染色体にはかかわらない不育症がある場合はPGT-Aを行っても流産率は下がりません。

初めてIVFを行った場合、PGT-Aを行わない患者のグループの方が出産に至った患者の割合は高くなります。特に38歳以下の年齢の若い患者の出産率は高いです。

42歳以上のPGT-Aを行った患者の妊娠率が高いですが、この年齢の患者数が少ないための偏りと考えます。

PGT-A受検患者グループの成績が良くないのは、IVF開始時点でPGT-Aを希望した背景に、流産を繰り返したなど、何らかの妊娠が困難な事情がある場合が多いためではないかと推測します。

体外受精治療開始から第一子出産までの治療継続時間はPGT-Aを行ったグループで優位に長くなっています。「PGT-Aが出産までの時間を短くするメリットがある。」とは今回の研究からは言えません。背景には患者さんの体質的な背景の違い、折角PGT-Aをするのだから移植する前に複数個の移植可能胚を確保しておきたいなどと考える考え方の違いなど、さまざまの要因が絡み合っているのではないかと推測します。

初めてのIVF、PGT-Aを受けなかった患者さんの1回目の採卵後の経過

1回の採卵の後出産される患者さんは多いです。38歳以下の患者さんでは半数以上の方が出産できています。

出産した患者さんの平均移植回数1.35回、移植当たり臨床妊娠率80.2％、流産率7.7％、大部分の方は1回採卵すれば大きなトラブルもなく出産できていることがわかります。

最初の体外受精からPGT-Aを選択する必要性は高くはないのではないのでしょうか。

PGT Ⅵ. 論文執筆に至る過程

クリニックのデータをまとめて論文にしようと考えた当時、私自身、海外でも多くの研究がされているのにPGTの有効性が明確にならないのは、技術的レベルが施設ごとにばらついているからだろう、当院の高い技術なら簡単に有効性を証明できるだろうと簡単に考えていました。実感として患者さんたちの成績は良く、多くの患者さんがPGT-Aを受けて良かったと考えておられたからです

また評価の方法として、1回の治療当たり（1回採卵して獲得できた胚全ての移植を繰り返した結果）あるいは1回の移植後という短期間の経過について研究されていることが多かったのですが、本来、体外受精（IVF）の目的は治療を繰り返す中で患者さんが生児を獲得するということであり、PGT-A は体外受精 の補助的な手段なのだから、PGT-A も一定の期間治療をする中で、生児を獲得できるかという累積出産率について評価するべきと考えました。そこで患者さんが治療開始後第一子を出産するまでの期間、出産に至らなかった患者さんは全研究期間最長4年間追いかけた結果としての累積出産率（少なくとも1回の生児出産を経験した患者さんの割合）を評価することとしました。

ところが、PGT-Aを受けた患者さんと受けなかった患者さんに分けて累積出産率を計算してみるとPGT-Aを受けなかったグループの方が成績は良い。特に40歳以下の患者さんでは出産に至る確率は有意に高いのです。

これは実感とは異なる。どういうことなのか？？？

確かに、カウンセリングでは、若い人には有効性はあまり高くない、初めてIVFをする患者さんにはPGT なしでも十分生まれる可能性は高いと話している！

PGT-A を受けに来る患者さんは「よそで治療をしてうまくいかなかった。」「さんざん移植の失敗をし、流産を繰り返した果てに、最後の砦だと思って来ました。」という患者さんが多い。その患者さんたちがPGT-A を受けると「出産出来ました。」と喜んでくれる。IVF 治療の不成功を経験している方に有効性が高いということなのではないのか？

初めてIVF 治療を開始する人と、IVF 治療が上手く行かない人ではPGT-A の有効性は異なるのではないのか？

初めてIVFを行う患者さんと、IVF 治療の経験はあるが不成功に終わった患者さん、別々にPGT-A の有無で累積出産率の違いを比べてみたら何かわかるのかもしれない。そうすれば、どんな患者さんにとってPGT-Aが有効なのかもはっきりするのではないのか？

 

以上のように考え、初めてIVF治療をするグループと、事前にIVF治療の不成功を経験している患者さんのグループに分けて、PGT-Aを行った場合と、行わない場合の治療経過を比較研究することにしました。

PGT Ⅴ． PGT-A 海外での有効性の評価

 検査方法が進化し、胚盤胞バイオプシ―、アレイCGH・NGS法によりPGT-A検査の精度が上がったので、PGT-Aの有効性が明確になるとの期待のもと、多くの論文が発表されましたが、いまだに有効かどうかの議論に決着はついていません。

 

RTCランダム化比較試験

論争の終結を目指した行われた2つの多国籍、多施設のRTC（研究の対象者を、PGT-Aを行うグループと行わないグループにランダムに分け比較検討する研究方法）の結果からはPGT-Aの有効性は明確になりませんでした。

①  胚盤胞バイオプシ―、NGS法で行われたSTAR研究  (Single Embryo Transfer of Euploid Embryo)では、PGT-Aを行った場合と行わない場合で、治療毎、あるいは移植毎の妊娠継続率、着床率、流産率に差はなかった、PGT-Aが体外受精の経過を改善できるとは言えないとの結論でした。

    ただし、この研究は胚盤胞が2個以上獲得できた比較的年齢の若い（33.7±3.6歳）経過良好患者が研究対象であることに注目する必要があります。また、比較的高齢患者（35－40歳）では優位に出産率が上がっていたこと、クリニック事、検査施設ごとの差は大きかったということが報告されています。（Munne et.al  Fertility and Sterility® Vol. 112, No. 6, December 2019）

②  極体を用いアレイCGHで行われたESTEEM研究  (ESHRE Study, into the evaluation of oocyte Euploidy by microarray analysis）では、1年間の研究期間において、PGT-Aグループでは移植に至った患者数、流産率は有意に少なかったが、PGT-Aの有無により出産率に差はなかった。

この研究は比較的年齢の高い（38.6±1.4歳）患者が対象となっており、PGT-Aグループは1個胚移植を行った割合が高く、移植回数、移植胚の数あたりの出産率は有意に高く、双胎の割合は低いということも報告されていて、患者の負担を軽減できているという意味での効果はあると考えられます。(Verpoest et.al  Human Reproduction, Vol.33, No.9 pp. 1767–1776, 2018)

IVFのデータベースを用いた研究

英国及び米国のデータベースを用いてPGT-Aの有効性を検討した論文があります。

研究結果には大きな隔たりがあります。

①   英国のUnited Kingdom (UK) Human Embryology and Fertilization Authority (HFEA) data collectionを用いた研究では、すべての年齢層でPGT-A実施グループの移植胚数は少なく、治療周期あたり・移植周期あたり共に出産率が高く、PGT-Aの効果は明確だと結論付けられています。コメントとして、PGT-Aグループの成績が良いのは技術力の高い施設で行われているからかもしれないと考察されています。(Sanders et.al  Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2021) 38:3277–3285)

②   米国のSociety for Assisted Reproductive Technology Clinic Outcome Reporting System (SART CORS) database を用いた研究では、多胎率、流早産率は下がり、移植当たりの出産率は上がるが、40歳以下の患者では治療周期当たりの出産率は有意に減少する。これはバイオプシ―時の胚の損傷、モザイク胚の非移植の影響の可能性があると報告しています。(Kucherov et.al  Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2023) 40:137–149 )

この2つの研究で結果が異なる原因の一つとして、英国と米国でPGT-Aを受ける患者の割合が大きく異なるということがあげられると思います。英国の統計ではIVF治療患者の1.3％がPGT-Aを受けているにすぎませんが、米国の統計では26.5％です。

長年PGT-Aの有効性については世界中で議論が続けられてきましたが、結論は出ていません。

米国やヨーロッパの学会では、「有効性を証明できるような信頼性の高い報告はない。PGT-Aを日常的な検査として行うことは推奨できない」と表明しています。

PGT-Aは単純に、「検査をすればIVF治療の成績を上げることができる」というような検査ではないということがわかってきたのだと思います。胚に手を加えれば傷む、どのような医学上の検査や治療も必要な人には重要だけれど、必要のない人には害になるというのは当然ですよね。

施設毎の技術力の違いは結果に大きく影響します。技術力の高い施設で治療を行えば、出産率はPGT-Aをしない場合に比べて低下することはないでしょう。

技術に問題がなければ、メリットは移植当たりの着床率の上昇、流産率の低下、何回も着床の可能性のない染色体異数性胚を移植に時間を費やす必要はなくなります。着床すれば、その後の流産は年齢にかかわらず減少します。これらは特に高齢の方にとっては大きなメリットとなります。

事前のカウンセリングで、患者さん自身にとってのメリット、デメリットを丁寧に検討する中で、PGT-Aを受けるか受けないのか決断することが大切です。

PGT Ⅳ．発表した論文

 アメリカ生殖医学会の学会誌　Journal of Assisted Reproduction and Genetics　2023年1月号にPGT-Aについての論文を発表しました。

Preimplantation genetic testing for aneuploidy: helpful but not a first choice

Sachiko Ohishi and Tetsuo Otani

 

 

 

 

 

神戸の大谷レディスクリニックで長年PGT-A・SRにかかわっていました。

大谷では2004年よりPGTを行っており、多くの患者さんの貴重な治療成績が蓄積されていたのですが、学会などで発表しようとしても、産科婦人科学会の取り決めに反して実施している検査、治療については、日本ではどの学会でも発表する場は与えられませんでした。

そこで、英語で論文を書いて海外のジャーナルに投稿することにしたわけです。

共同執筆者も、指導してくれる研究者もなく、英語も書けない。not orthodox　と言われたって何がorthodoxなのかも知らない、統計もわからない、孤立無援状態だったのですが、論文の査読をしてくれる海外の第一線の研究者の先生方がリバイスを通じて適切なアドバイスや提案をしてくださり、採用され発表することが出来ました。

日本ではPGTをしていなかったので、研究者もPGTのことを何も知らない、まともな討論にもならない中、非常に勉強になり素晴らしい体験をさせていただきました。

この論文の独自性は、

①  体外受精を開始するときからPGT-Aを選択する患者さんがいたこと。

現在日本では産科婦人科学会の認可施設で学会の取り決めに従った形でPGTが行われているので、初回の体外受精からPGT-Aという選択ができるのは流産を繰り返した場合に限られます。

②  移植の不成功を繰り返したのちPGT-Aを希望して来院する患者さんが大勢いたこと。

海外ではPGT-Aや卵子提供が行われておりこのような患者さんのデータはありませんでした。当時、大谷には10回も20回も移植しても出産できないという方が全国から集まってきていました。

③  日本で唯一多くのPGTを行っていたクリニックだったので、胚盤胞作成、バイオプシ―、PGT検査に関するスタッフの熟練度は高く、技術的な精度が非常に高かったこと。

 

これらの点から、この論文は大谷でしか書くことのできない論文だったと考えています。

今後、この論文を中心にPGT-Aの有効性について考察していきたいと思います。

卵子凍結の不透明 ③安心を担保できるのか

 未受精卵を保存するのと、受精して育った胚を凍結して保存しておくのとでは話は全く違います。　一般の方はその違いに気づいていない場合が多いのではないでしょうか？ 

長年技術力の高いクリニックで治療成績を見続けてきた私の感覚では、若くて非常に成績の良い方でも、体外受精をすると、採卵20個、15個受精して胚盤胞まで10個育って、PGT-Aをすると5個が正常、2個が移植可能モザイク、そこまで育ててから凍結しておけば、2人～うまくいけば3人お子さんが生まれます。これはものすごく良い成績、ごくまれなケースです。

同じ条件の人でも、卵子凍結すれば、解凍時に失われる可能性も結構あるので成績は下がります。

未受精卵をたくさん凍結して安心だと考えていても、溶かしてみたら一つも受精しないで終わっってしまうということも普通に起こりうると思います。

年齢が高くなってから、凍結保存卵子を使おうとしたがうまくいかないとなると、そこから採卵しても年齢の影響が大きく、出産は難しくなってしまいます。

条件が合うのなら（パートナーがいるのなら）胚盤胞まで育ててから保存しましょう。

うまくいかない場合に修正できる余裕が必要です。

東京都が今年2月に行ったアンケートでは、30歳代の女性の14.5％が卵子凍結を実際に検討している、27.1％がこれから検討したいと回答しています。（東京都　LINEアカウントアンケート調査）

実際に東京都の助成制度を利用して卵子凍結を行った女性へのアンケート調査結果でも90％以上が30代の女性でしたが、目標とした希望凍結個数と実際に凍結できた卵子の数の差は大きいようです。

　　　

希望者が多いという理由で卵子凍結の補助金を出し続けていたら、子供は生まれなくなってしまいますよね。

行政の支援も、女性の妊娠・出産のリズムに反し、個人の妊娠の問題を将来に先延ばしにする、結果の不透明な卵子凍結に費用をかけるのではなく、結婚・妊娠・子育てが女性の人生の障害にならないような社会の実現のために投資をしてほしいと思います。

そもそも、補助金制度を設けても、卵子凍結には数十万から数百万の自己資金が必要、通院の負担も大きいです。その大きな負担を負うこともできない厳しい立場に置かれている女性も沢山いることも考える必要があるのではないでしょうか？

卵子凍結の不透明 ②技術の有効性

 卵子凍結は将来の出産を保証することができるのでしょうか？　

日本産科婦人科学会の動画　ノンメディカルな卵子凍結をお考えの方へ – 公益社団法人 日本産科婦人科学会 (jsog.or.jp)　をご覧ください。

日本産科婦人科学会がアメリカの生殖医学会のガイドライン（Fertility and Sterility®Vol.No.1）から作成した図です。

採卵時の平均年齢、26～36歳、3日胚移植の結果です。1個の凍結卵子当たり出生率は4.5～12％、決して高くはありません。

採卵時の年齢の影響も考える必要があります。

採卵時の年齢が36歳未満では20個の卵子を保存すれば70％の人が出産できる可能性がありますが、36歳以上になると20個以上いくつ卵子を保存しても40％の人しか出産できません。

海外の例では採卵時の年齢が36～38歳の卵子凍結をした女性のうち80％の人は妊娠せず、妊娠した人の中で凍結卵子を使って妊娠した人は5.2～7％に過ぎませんでした。凍結した卵子の9割以上は使用されなかったとのことです。

日本でも、2015～2017年度に全国に先駆けて卵子凍結の公費助成を実施した浦安市では、事業終結後5年間で、卵子凍結をした34人のうち、凍結卵子を使用して出産したのは1人、7人が凍結卵子を使わずに9児を妊娠・出産したそうです。

今は子供を持つことはできないが、卵子を凍結しておけば安心、将来条件が整った時点で妊娠出産できる可能性は大きいと期待をする方は多いのかもしれませんが、今のところそれを証明するデータはありません。

自分はどのような選択をするべきなのか、ライフプランを考えていただくことは重要だと思います。